10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖得主名单揭晓，科学家卡塔林·卡里科和科学家德鲁·韦斯曼荣获该奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使针对新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的开发成为可能。他们将平均分享1100万瑞典克朗的奖金。
疫情期间，mRNA新冠疫苗为抗疫做出了巨大贡献。因此，这两位科学家获得诺奖是众望所归，而且获奖这件事也进一步推动了mRNA领域的热度。
破解mRNA成药的两大难题
早在1961年，mRNA就被发现了。
mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。
人类的DNA想要转化成蛋白质，必须通过mRNA进行翻译，理论上所有蛋白质都可以通过编辑mRNA来获得。mRNA成药的原理就是利用能够翻译蛋白质的特性，定向翻译出所设计的抗原蛋白，或者直接作用，或者激发人体自身免疫系统。因此，具有很广泛的应用场景，涉及传染病疫苗、肿瘤免疫疗法（包括肿瘤疫苗和直接疗法）、蛋白替代疗法、基因工程编辑等。
不过，mRNA代谢活跃，是半衰期最短的一种RNA，合成后数分钟至数小时即被分解。另外，mRNA还具有很强的免疫原性，很容易激活人体免疫系统，造成严重的炎症。
受限于这些缺点，mRNA技术在相当长的时间里都被视为是一种“边缘技术”。这也导致布局mRNA技术的企业寥寥无几，连同该领域的研究人员也难以申请到项目经费。
据悉，此次诺奖得主之一的卡塔林·卡里科在研究生涯中就遭遇过许多挫败和失望。1985年1月17日，刚过完自己30岁生日的卡塔林·卡里科因迟迟没有研究成果而被匈牙利科学院生物研究中心解雇。
在欧洲寻找mRNA领域的研究工作屡屡碰壁之后，卡塔林·卡里科飞向了美国，而在来到美国的前四年时间中，卡塔林·卡里科被迫换了三份工作。说到底，当时mRNA技术没有什么需求，自然也就没什么人愿意为它付钱。
真正的转折点出现在1997年，卡塔林·卡里科加入了免疫学家德鲁·韦斯曼的团队，从某种意义上来说这也是mRNA技术逐渐迎来曙光的重要节点，因为mRNA成药的两大难题自此之后逐渐得以解决。
卡塔林·卡里科在研究中测试了各种来源不同的RNA，在研究转运RNA（tRNA）时，发现tRNA并不会引起免疫系统的异常。
简而言之，卡塔林·卡里科发现tRNA拥有大量的修饰核苷——假尿嘧啶核苷。而将假尿嘧啶核苷引入mRNA，最终成功解决了免疫原性过强这个难题。
核苷修饰技术得到验证，并于2005年被发表在《免疫》杂志上，通过将尿苷替换成假尿苷，不仅能够有效降低免疫原性，而且还能增强mRNA的翻译效率。
另一大难题就是mRNA本身性质脆弱，极易降解且由于自身带有负电不易穿过细胞膜的阴离子脂质双层并有效地渗入细胞质。
为了解决mRNA难以进入这个难题，业内尝试利用递送系统来辅助。
期间也经历了很多实验研究，但并未取得特别大的成果。
直到2015年，德鲁·韦斯曼团队中一名叫诺伯特·帕迪的研究员发现，脂质纳米颗粒（LNP）有很大的临床潜力，通过构建mRNA-LNP复合物的方式，可以有效的帮助mRNA进入细胞。
而在被用于递送mRNA之前，实际上LNP已被应用于递送小分子药物和很分子量更小的小干扰RNA（siRNA）。
两大难题解决后，mRNA真正开始进入到成药阶段，并很快迎来了“东风”。
新冠疫情大爆发，mRNA技术迎来“落地”时刻
从现有的技术条件来看，mRNA技术在在疫苗领域具有很大的优势，主要体现在两个方面：其一，制作简便，研发生产周期短；其二，免疫原性更强（意味着更好的免疫效果），mRNA疫苗进入体内可以同时引起体液免疫和细胞免疫，而且mRNA自身会引发人体的天然免疫，发挥免疫佐剂的功能，加强免疫效果。应对肿瘤和传染疾病的新抗原以及传统疫苗无法企及的疾病，mRNA有着极大的应用潜力。
在两大难题解决后没几年，全球范围内就迎来了新冠疫情的爆发。
在所有的新冠疫苗中，mRNA是进展最快的技术路线，平均研发周期为0.8-1.5年，工艺生产建造周期为2-4年，具体细节见下图。
在这场疫情中，一些研发mRNA新冠疫苗的企业迎来了发展良机。
Moderna（MRNA.US）成立于2010年，2018年登陆纳斯达克，几乎可以算得上是因新冠mRNA疫苗而迅速崛起，股价在疫情期间迎来了狂飙猛进，上涨何止10倍。
mRNA新冠疫苗的效果也体现在了业绩上。财报显示，2020年-2022年期间，Moderna的营收分别为8.03亿美元、184.71亿美元、192.63亿美元，净利润分别为-7.47亿美元、122.02亿美元、83.62亿美元。
BioNTech（BNTX.US）于2008年成立于德国，2019年登陆纳斯达克。受mRNA新冠疫苗的影响，其最近几年的业绩和股价表现和Moderna是一样的。
不过，随着新冠疫情的结束，Moderna、BioNTech的业绩迎来暴降。数据显示，2023年上半年，Moderna亏损了13.01亿美元。
除了国外这些公司外，国内亦有多家布局mRNA新冠疫苗的企业，包括石药集团（01093.HK）、康希诺（06185.HK）、沃森生物（300142.SZ）、艾博生物、斯微生物等。
值得一提的是，石药集团的mRNA新冠疫苗是国内首款获批的，时间是2023年3月22日，有一点姗姗来迟的意思。
而在另一边，很多公司研发的国产mRNA新冠疫苗目前并未在国内获准上市。
mRNA技术的市场前景如何？
从当下的现状来看，mRNA技术主要落地在新冠疫苗领域，但就机构的观点而言，mRNA技术潜在的市场前景非常广阔。
mRNA技术应用场景主要可分为预防性疫苗、治疗性疫苗、治疗性药物三大类。
其中，预防性疫苗针对传染病，包括流感、RSV、HIV等疾病；治疗性疫苗集中在肿瘤疫苗领域；治疗性药物包括通过mRNA技术替代抗体、细胞因子等药物；此外还有mRNA技术应用于细胞重编程、再生疗法等领域。
中信证券此前曾发表研报指出，mRNA预防性疫苗有望在2025年503亿美元预防性疫苗市场中达到20%渗透率，对应市场规模101亿美元。
mRNA肿瘤疫苗有望在2025年达到0.5%渗透率，按照2050万癌症患者基数，个性化治疗肿瘤疫苗全疗程10万美元/人价格计算，对应市场规模105亿美元。
mRNA蛋白替代疗法有望取代部分蛋白药物市场，按照2025年蛋白药物市场规模2200亿美元计算，假设mRNA蛋白替代疗法替代率达到3%，对应市场规模为66亿美元。
再加上其他一些细分领域，非新冠疫苗mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元。
结语
在卡塔林·卡里科和德鲁·韦斯曼等研究人员的持续努力下，mRNA技术终于解决了横亘在前的各种难题，一步步走向了落地应用。而从目前的情况来看，mRNA预防性疫苗、mRNA肿瘤疫苗等细分领域的市场前景不俗，有相关技术积累的上市企业值得留意。
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