近年来，两种或两种以上的单抗联合疗法及基于单抗的疗法日益普及。和CAR-T疗法一样，作为肿瘤治疗领域的新兴方案，BsAb（Bi-specific Antibody，双特异性抗体）在医学界被视为治疗肿瘤和癌症的第二代抗体疗法。
全球第一款被证实可行并拥有良好临床治疗效果的BsAb药物是由安进Amgen研发的Blincyto®。这款药物在2014年12月获FDA的批准上市，用于治疗复发性或难治性白血病，具有里程碑意义。但这并未是双特异性抗体的首次面世。
早在20世纪90年代，抗体药物制造商Medarex就已经成功开发出一款BsAb药物。但当时临床试验失败，该药物未能顺利上市，而研究领域对该类药物的研究一度归于沉寂。直到2009年Trion Pharma开发出Catumaxomab。
多年来，有关BsAb是否存在严重副作用、双表位能否发挥更强的作用机制、商业化生产能否实现，这些问题一直萦绕在这款新型抗体药物的研究过程中。
11月17日，一家名为Alphamab Oncology（康宁杰瑞）的生物制药公司通过港交所聆讯。据招股书介绍，这家制药公司在双特异性抗体开发上有独特的优势。以alpha命名的康宁杰瑞，会否成为国内第一家成功研发双特异性抗体并顺利上市的生物制药公司？
BsAb作为是一种具有前瞻性的单抗备选药物，在2014年安进研发出Blincyto®并成功上市后进入高速发展期。数据显示，到2019年4月，全球至少有85种BsAb药物处在临床试验阶段，以临床试验前中期居多，且大部分是海外制药公司参与。
部分海外双特异性抗体药物在研情况：
在这85款双特异性抗体药物中有78款是抗癌的，其中尤以T细胞表面标志物CD3以及免疫检查点PD-(L)1靶点的出镜率最高，针对的适应症包括血液瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种实体瘤。
而在国内，双特异性抗体属于研发稀缺种类，仅有为数不多的本土制药公司参与相关项目的研发。CDE统计，包括康宁杰瑞在内，目前中国仅有10家创新型的生物技术公司参与研发。在靶点选择上，国内的项目主要以CD3、PD-1和HER2等为主。
作为康宁杰瑞的核心产品之一，KN046可能成为全球首个同时针对两个经过临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4的BsAb药物。迄今为止，市场上所有针对CTLA-4及PD-(L)1的免疫检查点抑制剂均为单抗。
作为双重阻断疗法，KN046对单药免疫检查点抑制剂具有潜在疗效优势。招股书内临床数据显示，与经过证明的综合疗法相比，KN046可能拥有良好的安全性和广泛的治疗范围，
其可能使药效时长更持久。
在项目研发的进度方面，国内绝大部分BsAb药物研发项目还处于临床试验的前中期阶段；而康宁杰瑞BsAb药物KN046对应的多个适应症项目大部分处在临床试验2期阶段。这些适应症包括实体瘤、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、胃肠癌，在中国、澳大利亚及美国三地进行。除了各项目进展也稍领先于其他药企的优势，康宁杰瑞的KN046适应症基本是大瘤种。
灼识咨询估计，中国首批PD-L1/CTLA-4的BsAb药物预计将在2020年推出。届时的市场规模将在1亿美元左右，并以年复合增长率47.5%在2030年增加至29亿美元。
2019年前三季度，共有8家申报hth登录入口网页主板上市的未盈利生物医药公司，包括已上市复宏汉霖(2696-HK)、迈博药业(2181-HK)、中国抗体(3681-HK)等。从申报公司的产品管线来看，仅有复宏汉霖、天士力生物两家分别有1个产品上市。目前康宁杰瑞进入临床试验2期以上的产品项目为6个，为未盈利生物医药公司之前列。
招股书显示，2017年、2018年及2019年上半年康宁杰瑞的研发开支分别是0.53亿、0.66亿和0.56亿人民币，对应期内的亏损额为0.65亿、2.03亿和0.59亿。2018年的亏损扩大的幅度较2017年明显，是因为KN046除了研发投入继续增加外，其在澳大利亚的临床试验1期也同步展开。
2009年，由Trion Pharma开发的用于治疗恶心腹水的Catumaxomab在欧洲上市。尽管该药在临床使用中能显著缓解患者症状，但由于药物理念超前，适应症患者人数有限，销售表现并不理想，终在2017年主动退出市场。而2018年中美两国针对PD-(L)1及/或CTLA-4的免疫检查点抑制剂的患者人数分别约3.6百万和1.4百万。未来康宁杰瑞会否面临新上市产品遭销售表现不理想的窘况，还尚未可知。
前途很灿烂，现实却很骨感。新的生物技术领域的发展一向是创新型生物技术公司作为排头兵试水，到一定阶段后成熟型企业携巨资强势入驻，后期通过并购或合作快速切入领域并推动行业向前发展。比如2009年BMS斥资24亿美金收购Medarex，从而获得两个免疫肿瘤药Yervoy和Opdivo；博生吉和安可生物合作使得安可一跃成为肿瘤细胞疗法CAR-T第一股等等，就是一个实例。
逻辑上，像康宁杰瑞这类创新生物公司也必会是BsAb领域最早的参与者，在技术的掌握度和产品的临床进展上都处于前列。与此同时公司也积极寻求资本的支持，因此康宁杰瑞的资本运作和研发进展同样值得期待。
参考资料：
1.GARBER K．Bi-specific antibodies rise again[J]．Nat Rev Drug Discovery，20l4，13(11)：799-0801．
2.李锋，黎晓维，沈倍奋．双功能抗体药物研究进展[J]．中国医药生物技术，2014，9(4)：291-293．
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